Liekové formy (rozpad a rozpúšťanie a rozpúšťanie aktívnej látky)

Abstrakt: 

Základným predpokladomo biologickej dostupnosti liečiva je jeho uvoľnenie z liekovej formy a následné rozpustenie vo vodnej fáze. Charakterizácia kinetiky rozkladu liekovej formy a charakterizácia rozpustenia účinnej látky (napríklad vplyv veľkostného rozdelenia častíc účinnej látky a ďalšie fyzikálno-chemické vlastnosti účinnej látky, ako napríklad jej rozpustnosť, a degradačná kinetika alebo jej existencia v polymorfných formách), umožní cielený vývoj orálne podávaných liečiv. Táto charakterizácia umožní implementáciu matematických modelov vo fyziologicky založených farmakokinetických modelov, ktoré možno použiť na optimalizáciu liekových foriem.

Spoluriešitelia: 
Odbor: 
biofyzika, farmácia, numerická matematika
Vedecká časť: 

Cieľom projektu je vytvorenie a riešenie matematických modelov na popis rozpúšťacej kinetiky perorálne podávaných liekových foriem založených na systéme diferenciálnych rovníc. Rozpracovaný matematický model [Eur J Pharm Sci 78 (2015) 245-254] zahrňuje mnohé fyzikálno-chemické vlastnosti liekovej formy a aj aktívnej látky, ako napríklad kinetiku rozkladu liekovej formy, distribúciu veľkosti častíc účinnej látky, jej rozpustnosť, a chemickú instabilitu ako aj možnosť výskytu aktívnej látky v rôznych polymorfných formách. Hľadanie parametrov sústavy rovníc je toho času silne limitovaná dĺžkou numerického riešenie rovníc a optimalizačných postupov vykonávaných na štandardných počítačoch (napr. Intel Core i7-4702MQ 2,2 GHz s turbo boost do 3,2 GHz). Praktická aplikácia matematických modelov bola preukázaná pri vývoji orálne podávanie liekovej formy [J Pharm Sci 111 (2018) 349-357].

Ďalším cieľom vývoja je zahrnutie vyvinutého matematického modelu rozpadu liekovej formy a rozpustenia aktívnej látky do fyziologicky založených farmakokinetických modelov zohľadňujúcich komplexné procesy ako napríklad enterohepatickú cirkuláciu bez remetabolizácie [Math Biosci 184 (2003) 69-99] alebo s remetabolizaciou aktivnej látky [Math Biosci 203 (2006) 19-36]. Takéto modely by mohli byt základom pre presnejšie prepojenie farmakokinetiky s farmakodynamikou danej aktivnej látky.

Socioekonomický a technologický dopad: 

Vyvinuté modely s možnosťou ich riešenia by mohli lepšie popísať hladiny liečiva v plazme pacientov, a dovolovali by zníženie počtu klinických štúdií potrebných na registráciu liečiv.

Technická časť: 

Pre riešenie popísaných systémov diferenciálnych rovníc sa použije sotware SADAPT-TRAN, ktorý umožňuje nelineárnu „mixed-effect“ analýzu v S-ADAPTe a môže automatizovať väčšinu krokov kódovania modelu, môže vykonať analýzu populačných PK / PD modelov, môže vyhodnotiť výsledky modelovania a automaticky generovať diagnostické výpočty a grafy.

Softvér je S-ADAPT (slobodný softvér, ktorý je možno stiahnuť: http://bmsr.usc.edu).
Fortran kompilátor pre paralelné výpočty
Štatistický softvér: R
Notepad ++
ActivePerl (verzia 5.8 alebo vyssia)
Postup inštalácie softvéru je podrobne popísaný v "Manual SADAPT-TRAN" verzia 101 z 05.04.2011, ktorý sa poskytne vypočtovému stredisku.

Model, ktorý analyzuje 24 kriviek, každú popísanú 50-diferenciánymi rovnicami, riešený na 8-mych uzloch (Intel Core i7-4702MQ 2,2 GHz s turbo boost do 3,2 GHz), potrebuje na 1 iteračný krok približne 10 minút. Podstatné zrýchlenie sa očakáva, ak sa každá krivka počíta na osobitnom uzle.

Prepojenie s grantovými úlohami: 
žiadne
Spolufinancovanie: 
0.00
Výstupy: 
none